Medizin – 01.09.2016

Alzheimer: Antikörper entfernt Plaque aus dem Gehirn

Beta-Amyloid

Cambridge – Wöchentliche Injektionen des monoklonalen Antikörpers Aducanumab, der bei transgenen Mäusen die Beta-Amyloid-Ablagerungen aus dem Gehirn entfernt, haben in einer ersten klinischen Studie auch bei Patienten im Frühstadium einer Alzheimer-Demenz zu einer sehr deutlichen Reduzierung der Ablagerungen in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) geführt.

Unter der höchsten Dosierung konnte das Fortschreiten der Demenz im Verlauf der einjährigen Behandlung gestoppt werden, berichten die Forscher in Nature (2016: doi: 10.1038/nature19323). Der Hersteller hat bereits mit zwei großen Studien begonnen, deren Ergebnisse allerdings erst in einigen Jahren vorliegen werden.

Seit nunmehr 25 Jahren wird vermutet, dass die Ablagerungen von Beta-Amyloiden, die regelmäßig im Gehirn von Verstorbenen mit Morbus Alzheimer gefunden werden, für die Erkrankung verantwortlich sind. Eine Behandlung, die diese Ablagerungen beseitigt und dadurch das Fortschreiten einer Demenz stoppt, würde die Amyloid-Hypothese beweisen. Antikörper, die an den Amyloiden binden und dadurch die Entfernung durch das Immunsystem auslösen, gelten als möglicher Ansatz. Eine Studie mit dem Impfstoff AN-1792 musste jedoch 2002 abgebrochen werden, nachdem 18 von 300 Patienten an einer schweren Hirn- und Hirnhautinfektion (Meningoenzephalitis) starben. 

Die Forschung setzt deshalb auf die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern. Die ersten beiden Antikörper Solanezumab und Bapineuzumab enttäuschten jedoch in klinischen Studien, obwohl ein gewisser Abbau von Amyloiden erkennbar war. Eine zweite Generation von Antikörpern könnte zu besseren Ergebnissen führen. Der von der Firma Neurimmune Therapeutics, Zürich, entwickelte Antikörper Aducanumab bindet nur an Ablagerungen von Beta-Amyloiden, nicht aber an der gelösten Form, was die Wirkung auf die Hirnzellen beschränken könnte.

In ersten Studien an transgenen Tieren (die das menschliche Beta-Amyloid ablagern) entfernte Aducanumab die Ablagerungen innerhalb kürzester Zeit. Der US-Hersteller Biogen, der die Lizenz erworben hat, begann im Oktober 2012 an 22 Zentren in den USA mit einer Phase 1b-Studie, an der 165 Patienten mit einer Alzheimer-Erkrankung im Frühstadium teilnahmen. Zu den Einschlusskriterien gehörte ein MMSE-Score zwischen 20 und 30 Punkten sowie der Nachweis von Beta-Amyloiden in der PET mit Florbetapir.

Insgesamt 125 Patienten wurden über ein Jahr behandelt. Erste Ergebnisse der Studie wurden bereits im Juli letzten Jahres auf einer Tagung der US-Alzheimer’s Association in Washington vorgestellt. Schon damals war die Fachwelt durch den raschen und deutlichen Rückgang der Ablagerungen beeindruckt. Die jetzt von Jeff Sevigny von Biogen aus Cambridge/Massachusetts und Mitarbeitern vorgestellten Daten zeigen, dass die Veränderungen in der PET dosisabhängig sind. In der höchsten Dosis von 10 mg/kg, die über einen Zeitraum von einem Jahr wöchentlich appliziert wurde, verschwan­den die Ablagerungen in der PET fast vollständig. 

Auch ein günstiger Einfluss auf die klinischen Symptome ist erkennbar. Die Behandlung kann zwar einmal verloren gegangene Fähigkeiten nicht wieder zurückholen. Das Fortschreiten der Hirnleistungsstörungen wurde jedoch deutlich gebremst. Am besten erkennbar war dies im „Clinical Dementia Rating—Sum of Boxen" (CDR-SB), wo eine dosis-abhängige Wirkung erkennbar war und es unter der höchsten Dosierung im zweiten Halbjahr zu keiner weiteren Verschlechterung kam. Auch im Mini-Mental-Status-Test (MMSE), der in der Klinik bevorzugt wird, lässt sich eine Wirkung erahnen. 

Für weiterreichende Aussagen ist es jedoch noch zu früh. Wichtiger ist derzeit, dass die Behandlung offenbar sicher ist. Dies betrifft vor allem die in der Kernspintomographie erkennbaren Veränderungen (ARIA, amyloid-related imaging abnormality). Sie sind in der höchsten Dosierung bei jedem zweiten Patienten nachweisbar, und es wurde befürchtet, dass sie Vorbote eines Hirnödems sind. Bisher musste jedoch kein einziger Patient aufgrund der ARIA hospitalisiert werden, versichern die Forscher jetzt. Möglicherweise sei ARIA nur ein Zeichen für den Abbau der Beta-Amyloide, der den tierexperimentellen Studien zufolge über die Mikroglia erfolgt. Einige Patienten litten jedoch unter Kopfschmerzen. Eine weitere potenzielle Komplikation könnten Eisenablagerungen (Siderose) im Gehirn sein. 

Die vielversprechenden Ergebnisse haben den Hersteller zur Durchführung von zwei grossen klinischen Phase 3-Studien (EMERGE und ENGAGE) veranlasst. In mehr als 300 beteiligten Zentren in 20 Ländern (mit deutscher Beteiligung) sollen insgesamt etwa 2.700 Patienten mit beginnender Alzheimer-Erkrankung (MMSE 24-30) mit Aducanumab in zwei unterschiedlichen Dosierungen oder mit Placebo behandelt werden. Primärer Endpunkt sind die Veränderungen im CDR-SB nach 78 Wochen (MMSE gehört zu den sekundären Endpunkten). Erste Ergebnisse könnten 2020 vorliegen, bei einem günstigen Verlauf vielleicht auch früher.

© rme/aerzteblatt.de

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