Dtsch Arztebl 2016; 113(6): [18]
DOI: 10.3238/PersOnko/2016.02.12.04


Weller, Michael; Reifenberger, Guido; Tonn, Jörg C.; Wick, Wolfgang

Gliome: Aktuelle Entwicklungen in der Diagnostik und Therapie

Supplement: Perspektiven der Onkologie


Zunehmend werden molekulare Biomarker zur genaueren Klassifikation und zur besseren Vorhersage der Prognose sowie des Ansprechens auf Strahlentherapie und Chemotherapie eingesetzt. Große Hoffnungen ruhen auf Immuntherapeutika.

Gliome sind die häufigsten primären Hirntumoren (sechs Erkrankungen pro 100 000 Einwohner pro Jahr). Bereits bei Diagnose zeigt etwa die Hälfte der Patienten die bösartigste Ausprägung eines Glioms, ein Glioblastom. Etwa die Hälfte aller Patienten mit Glioblastom stirbt innerhalb eines Jahres nach der Diagnose.

Neuroradiologie und -pathologie spielen bei der Diagnostik eine zentrale Rolle (Abbildung 1). Traditionell werden Gliome histologisch nach der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in verschiedene Entitäten und die WHO-Grade I–IV eingeteilt. Zunehmend werden zusätzlich molekulare Biomarker zur genaueren Klassifikation, zur besseren Vorhersage der Prognose sowie des Ansprechens auf Strahlentherapie und Chemotherapie eingesetzt.

Das häufigste WHO-Grad-I-Gliom, das pilozytische Astrozytom, wird als eigene Entität erkannt, die sich biologisch und klinisch deutlich von den höhergradigen Gliomen unterscheidet. Pilozytische Astrozytome wachsen meist gut abgegrenzt und sind durch eine operative Entfernung heilbar. Sie wurden in den letzten Jahren als Single Pathway Disease erkannt, da Tumoren dieses Typs durch eine Aktivierung eines einzigen Signalweges, der Mitogen-aktivierten-Proteinkinase-(MAPK-)Signalkaskade, gekennzeichnet sind. Ursächlich dafür sind insbesondere aktivierende Veränderungen des BRAF-Proto-Onkogens durch Bildung von BRAF-Fusionsgenen. Im Gegensatz zu den höhergradigen Gliomen ist das pilozytische Astrozytom eine typische Erkrankung des Kindesalters.

Die diffus infiltrativ im Hirngewebe wachsenden Gliome der WHO-Grade II–IV wurden klassischerweise als unterschiedliche Ausprägungen derselben Erkrankung gemeinsam im Rahmen einer malignen Progression betrachtet. Dieses Konzept lässt sich nicht mehr aufrechterhalten. Die häufige Identifizierung von Mutationen in den Isozitrat-Dehydrogenase, (IDH-)1- und -2-Genen bei Gliomen der WHO-Grade II und III, nicht jedoch bei Glioblastomen (WHO-Grad IV), zeigt, dass die meisten Glioblastome nicht aus WHO-Grad-II- oder -III-Gliomen hervorgegangen sind. Es muss daher ein grundsätzlicher Unterschied zwischen Gliomen mit oder ohne IDH-Mutation in der Hirntumorklassifikation gemacht werden, der auch in die aktuell in Überarbeitung befindliche WHO-Klassifikation einfließen wird.

Mutierte IDH-Proteine erwerben eine neue Funktion, die Synthese von 2-Hydroxyglutarat. Dieser Onko-Metabolit wird mit der Induktion einer weitverbreiteten DNA-Methylierung zahlreicher CpG-Dinukleotid-reicher Genregionen in Verbindung gebracht („CIMP = CpG island methylator phenotype“). Inwieweit die mutierte IDH-Funktion bei der etablierten Tumorerkrankung nach wie vor relevant ist, lässt sich noch nicht abschätzen. Ist sie es nicht, dann würden Hemmstoffe der mutierten IDH-Funktion therapeutisch nicht wirksam sein. Da die IDH-Mutation jedoch ein frühes Ereignis in der Pathogenese von Gliomen ist, ist das mutierte Protein im Tumor ubiquitär exprimiert und somit nicht nur ein wichtiger diagnostischer Marker, sondern auch eine potenzielle Zielstruktur für gezielte pharmakologische und immunologische Therapieverfahren.

Neben dem IDH-Status ist der Verlust genetischen Materials auf dem kurzen Arm von Chromosom 1 (1p) und dem langen Arm von Chromosom 19 (19q) im Tumorgewebe, kurz 1p/19q-Kodeletion genannt, ein wichtiger molekularer Biomarker bei Gliomen. Dieser Marker ist mit einer oligodendroglialen Tumorhistologie und gutem Ansprechen auf Strahlentherapie oder Chemotherapie oder deren Kombination assoziiert. Neuere Untersuchungen haben zudem gezeigt, dass diffuse Gliome entweder aktivierende Mutationen im hTERT-(Telomerase reverse Transkriptase-)Promotor haben, die zur verstärkten Expression von hTERT führen, oder inaktivierende Mutationen im ATRX-(α-thalassemia/mental retardation syndrome Xlinked-)Gen aufweisen, die zum Verlust der Expression von ATRX in den Tumorzellkernen führen. Beide Veränderungen bewirken eine Stabilisierung der Chromosomenenden (Telomere) und tragen somit zur Unsterblichkeit der Tumorzellen bei.

Diese Veränderungen treten nicht zufällig vermischt in diffusen Gliomen auf, sondern erlauben eine Einteilung dieser Tumoren in drei große molekulare Gruppen (Tabelle). Diese beruht im Wesentlichen auf dem IDH- und 1p/19q-Status und wird durch die beiden anderen Marker unterstützt. Die Verwendung dieser molekularen Marker führt zudem dazu, dass die mit hoher diagnostischer Unsicherheit belastete Gruppe der Mischgliome (Oligoastrozytome) fortfällt, da diese Tumoren durch molekulare Testung entweder den oligodendroglialen Tumoren mit IDH-Mutation und 1p/19q-Kodeletion oder den astrozytären Gliomen mit oder ohne IDH-Mutation zugeordnet werden können.

Für die Therapie der Gliome gelten folgende Regeln (Abbildung 2 und Grafik): Das Ausmaß der neurochirurgischen Resektion ist ein prognostischer Faktor, so dass eine möglichst vollständige Resektion angestrebt werden sollte, wenn immer dies ohne Nachteile für den Patienten, das heißt ohne neue neurologische Defizite, möglich erscheint. Dazu können verschiedene moderne Techniken wie Neuronavigation, Fluoreszenzmarkierung, intraoperatives Mapping, Ultraschall und MRI eingesetzt werden.

Die Strahlentherapie ist eine wirksame Therapiemaßnahme bei Gliomen, die die lokale Kontrolle verbessert, jedoch auch bei WHO-Grad-II-Gliomen nicht kurativ ist. In Kombination mit Temozolomid gilt sie als Standard in der Primärtherapie des Glioblastoms bei Patienten bis zum Alter von 65 bis 70 Jahren sowie als Monotherapie bei älteren Patienten mit Glioblastom ohne Methylierung des O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase-(MGMT-)Gen-promotors. Der Nachweis der MGMT-Promotor-Methylierung ist mit Wirksamkeit alkylierender Chemotherapie, insbesondere Temozolomid, assoziiert. Bei älteren Patienten mit einem MGMT-Promotor-methylierten Glioblastom wird Temozolomid auch als Monotherapie eingesetzt.

Auch bei anaplastischen Gliomen wird die Strahlentherapie häufig als Erstlinientherapie nach der Resektion eingesetzt, wenngleich die Ergebnisse der deutschen NOA-04-Studie rechtfertigen, in dieser Konstellation zumindest bei Patienten mit IDH-mutierten Tumoren ohne 1p/19q-Kodeletion auch eine alleinige alkylierende Chemotherapie mit Temozolomid oder nach dem PCV-Schema (Procarbazin, CCNU [Lomustin], Vincristin) einzusetzen.

Hier und auch bei den WHO-Grad-II-Gliomen stellt sich aktuell vor allem die Frage, ob nicht eine primäre Kombinationstherapie (Strahlentherapie plus alkylierende Chemotherapie) der sequenziellen Abfolge der Therapien, bei der die zweite Therapie nur bei weiterer Tumorprogression zum Einsatz kommt, überlegen ist. Für diese Hypothese sprechen die Ergebnisse zweier großer Studien (EORTC 26951, RTOG 9402), zumindest in der Subgruppenanalyse der 1p/19q-kodeletierten oligodendroglialen Tumoren, sowie die RTOG-9802-Studie zu WHO-Grad-II-Gliomen ohne molekulare Charakterisierung.

Nachdem verschiedene Ansätze mit antiangiogenen Substanzen wie Bevacizumab, Cediranib oder Cilengitide in der Primärtherapie von Glioblastomen gescheitert sind, besteht im Moment großes Interesse an immuntherapeutischen Verfahren. Kurz vor Abschluss/Auswertung befinden sich eine Vakzinierungsstudie mit Rindopepimut, das spezifisch für EGFRvIII-mutierte Glioblastome entwickelt wurde, sowie zwei Studien zum Einsatz von dendritischen Zelltherapien bei neu diagnostiziertem Glioblastom (ICT-107, DCVax).

Die Rezidivtherapie orientiert sich an der Histologie, dem molekularen Profil, dem topographischen Ausbreitungsmuster des Tumors und vor allem an der zuvor durchgeführten Therapie. Grundsätzlich stehen die gleichen Therapiemodalitäten zur Verfügung wie in der Primärtherapie, aber es kommen häufiger systemische als lokale Ansätze zum Einsatz.

Fazit: Die Entwicklungen lassen hoffen, dass eine molekulare Klassifizierung von Gliomen sowie die zahlreichen Aktivitäten auf dem Gebiet der Tumor-immunologie zukünftig eher erlauben, den Nachweis der Wirksamkeit zielgerichteter Therapien für Patienten mit Gliomen zu führen.

DOI: 10.3238/PersOnko/2016.02.12.04

Prof. Dr. med. Michael Weller

Klinik für Neurologie, UniversitätsSpital Zürich

Prof. Dr. med. Guido Reifenberger

Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

Prof. Dr. med. Jörg C. Tonn

Neurochirurgische Klinik, LMU München

Prof. Dr. med. Wolfgang Wick

Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg

Interessenkonflikt: Autor Weller erhielt Honorare für Beratung (Celldex, Immunocellular therapeutics, isarna, Magforce, MSD, Merck, Northwest Biotherapeutics, Novocure, Pfizer, Roche, Teva) und Vorträge (Isarna, MSD, Roche, Teva). Autor Tonn erhielt Honorare für Beratung (Roche, Celldex) und Vorträge (MerckSerono, Roche). Autor Wick erhielt Honorare für Beratung (Roche, MSD, BMS) und Vorträge (Roche, MSD).

Abbildungen und Tabellen